1909 年 11 月，美国威斯康星州立疗养院的两名女性结核病患者。在链霉素出现之前，新鲜空气、休养和营养是结核病的主要疗法；此图仅展示时代背景，与 MRC 试验无关。上传者：Scott Paschal（Flickr 用户 passgo）；来源：Flickr；许可：CC BY 2.0。
1948 年 10 月 30 日，英国医学研究理事会（MRC）在《英国医学杂志》发表链霉素治疗肺结核试验的报告：107 名患者按随机数字分为“链霉素加卧床”组和“仅卧床”组，6 个月内死亡率分别为 7% 和 27%。密封信封分配与盲法阅片使它成为随机对照试验史上的里程碑，但它的结论只适用于一种范围很窄的病型。
随机分配与分配隐藏
1946 年 9 月，MRC 的一个专门委员会开始规划链霉素治疗结核病的临床试验。此前美国已有初步临床报告，MRC 报告称其结果“令人鼓舞但不确定”。报告指出，肺结核的自然病程变化大、难以预测，少数患者用药后好转并不能证明药物有效；金制剂治疗结核的夸大疗效就曾持续 15 年以上。分给委员会做研究的链霉素很少，委员会决定把其中一部分用于一项设有同期对照的严格试验。
分组方案由统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）制定：他按每个中心、每种性别分别编制基于随机抽样数字的分组序列，研究者和临床协调人都不知道序列内容。分组结果装在密封信封里，信封外只写医院名称和编号。患者先由遴选小组判定合格，入院前再由中央办公室拆开对应编号的信封，把“S”（链霉素加卧床）或“C”（仅卧床）通知给中心的主管医生。用今天的术语说，这是按中心和性别分层的随机分配，并且做到了分配隐藏：决定收不收某位患者时，没有人能预知他会进入哪一组。
这正是它与当时常用的“交替分配”的区别。据 Yoshioka 引述，BMJ 同期社论指出：如果按入院顺序轮流分组，医生会知道下一位患者进哪一组，收不收这位患者的决定就可能因此改变。Yoshioka 根据 MRC 档案还指出，链霉素当时在英国供不应求，随机分配让临床医生不必亲自决定谁能用药，也让收治流程免受外部求药压力的干扰。
随机化的效果可以在基线数据里看到。入院时一般情况差的患者，S 组 30 人（54%），C 组 24 人（46%）；观察首周傍晚最高体温达到 101°F（38.3°C）及以上的，分别为 24 人（44%）和 19 人（36%）；两组男女人数分别为 22/33 和 21/31，入院胸片有大空洞或多发空洞的分别为 32 人和 30 人。报告据此认为随机分配使两组大体相当，“如果说有差别，S 组的重症反而更多”。
这并不是医学试验第一次用机会决定分组。Yoshioka 提到，1931 年美国底特律一项金制剂试验用一次掷硬币决定两组中哪一组接受治疗，梅奥诊所的 Feldman 和 Hinshaw 也曾在配对患者中掷硬币分组；他认为这项试验“并不像通常描述的那样新颖”。詹姆斯·林德图书馆（James Lind Library）称这份 1948 年报告是方法学里程碑，理由是它详细报告了试验过程，尤其是防止事先得知分组的步骤。
MRC 链霉素试验的分配流程：先判定合格，再拆开按中心和性别编号的密封信封。根据 BMJ 1948;2:769–782 原文描述绘制。
纳入标准、对照与结局测量
纳入标准刻意定得很窄：急性进展性双侧肺结核，推测为近期发病，经细菌学证实，不适合萎陷疗法（当时用人工气胸等方法压缩病肺的治疗），年龄 15–25 岁，后放宽到 30 岁。报告解释了理由：这类患者除卧床外没有其他合适疗法，比较时不会混入其他治疗的影响；自发好转的机会小；病灶又足够新，药物有机会起作用；总人数不可能多，所以年龄范围也要收窄。
对照组只卧床休息，这在当时就是这类患者的标准治疗；对照组没有接受模拟注射。C 组患者在整个住院期间都不知道自己是一项研究的对照，只是比平时更快住进了中心；两组通常不在同一病房，但卧床制度相同。报告还以“全国可用的链霉素已全部用上”为不治疗的对照组辩护，Yoshioka 指出这一说法并不完全准确，当时另有一个小项目在非结核疾病中试用链霉素。不告知患者的做法，也与今天的知情同意要求相去甚远。
主要评估时点是入院后 6 个月。各中心使用为本试验专门设计的标准记录表，记录病史、入组标准、每月复查、毒性反应和实验室结果。胸片由两名放射科医生和一名临床医生各自独立阅读，阅片时不知道胶片属于 S 组还是 C 组，其中两人与试验毫无关系；意见不一致的胶片在最后一次会议上讨论并达成一致。死亡是不受主观判断影响的终点；“一般情况”等指标包含医生印象和患者自我感受，报告只简要提及，主要分析集中在更容易测量的数据上。
执行中也有偏离原方案之处。疗程原定 6 个月，1947 年 7 月根据美国报告和各中心观察改为 4 个月，55 名 S 组患者中 41 人用药 4 个月，观察期仍为 6 个月。萎陷疗法原则上不用，但 6 个月内有 11 名 C 组患者因病情变化接受了萎陷治疗，S 组也有 11 人在第 5 或第 6 个月接受。另有 2 名患者在治疗开始前的一周观察期内死亡，被排除在分析之外，报告这一段没有说明他们所属的组别。
样本量与六个月结果
报告没有给出事先的样本量计算。样本规模主要受两方面限制：链霉素供应少，符合定义的病例也不常见。首批患者 1947 年 1 月入院，三个月后发现伦敦和米德尔塞克斯地区病例不够，又在威尔士、苏格兰、利兹和伦敦地区增设中心，最终共 7 个中心参与。到 1947 年 9 月共接受 109 人，排除 2 人后 107 人进入分析：S 组 55 人，C 组 52 人。
6 个月时，S 组 55 人中死亡 4 人（7%），C 组 52 人中死亡 14 人（27%），报告称这一差异由机遇造成的概率小于百分之一。胸片“明显改善”的差距更大：S 组 28 人（51%），C 组 4 人（8%），报告给出的机遇概率小于百万分之一。按原文数字粗算，死亡率相差约 20 个百分点，相当于每治疗 5 名这类患者，6 个月内少 1 人死亡；但每组只有约 50 人，这个效应大小本身估计得并不精确。
按入院体温分组看，差异主要集中在病情最急的患者身上：首周体温达到 100°F（37.8°C）及以上的患者中，S 组 39 人里 26 人（67%）胸片改善，C 组 36 人里只有 7 人（19%）；体温较低或不发热的患者，两组差别很小。这类分组比较人数更少，宜作为线索看待。痰菌结果也提醒不要高估疗效：6 个月时 S 组只有 8 人、C 组 2 人痰检阴性，报告明确写道没有出现临床“治愈”。
入院 6 个月时两组胸片评估与死亡分布。数据来源：MRC，BMJ 1948;2:769–782，表 II。
适用范围与局限
作者对结论范围说得很克制：试验证明了链霉素在“一种并不很常见的”结核类型中的价值，药物可能对急性、近期形成的病灶最有用，对更常见的慢性纤维干酪型病变可能用处不大，这些结论“必然缺乏精确性”。换句话说，结果能推及的是 15–30 岁、急性进展、不适合萎陷疗法的双侧肺结核患者，以及每日 2 克、约 4 个月的给药方案；慢性患者、其他剂量和长期疗效都不能直接外推。
从时间上看，这只是短期评价。S 组的改善主要出现在头 2–3 个月，之后不少人开始恶化：21 名 S 组患者在第 5、6 个月胸片变差，其中 4 人死亡。有药敏数据的 41 名患者中，35 人分离出耐药性超过原菌株或标准株 H37Rv 10 倍的结核杆菌，其中 13 人超过 2000 倍，这 13 人结局最差。作者认为耐药可能是先好转后恶化的重要原因，并提醒耐药菌传播的公共卫生风险；每日 2 克的剂量还常引起前庭功能损害。
报告付印前补充了入院 1 年时的情况：S 组 55 人中死亡 12 人（22%），C 组 52 人中死亡 24 人（46%）。两组差距仍在，但死亡人数都比 6 个月时明显增加。这项试验的设计价值不只在“随机”二字：明确的入组定义、不可预知的分组、对胸片阅读者设盲、事先定好的评估时点，以及对短期结果局限的坦白交代，共同决定了它的结论可信到什么程度、能用在哪里。