一次治疗后感觉好转，究竟是治疗起效，还是期待、病情波动与观察方式共同造成？从蒙眼检验“动物磁力”、木制假牵引器，到编号封存的盐溶液试验，研究者逐步学会让部分人暂时不知道答案。后来围绕安慰剂的争论又提醒我们：遮住分组信息，还不等于找到了变化的原因。
蒙眼与假器具
1784 年，法国国王任命的委员会中包括富兰克林和拉瓦锡。它调查梅斯梅尔一派的“动物磁力”主张，实际配合实验的是德斯隆（Deslon）。据 Donaldson 对委员会报告的考证，受试者蒙眼后，即使德斯隆不在场，只要被引导相信正在接受“磁化”，也会出现所谓发作。这把“相信发生了什么”与“操作者实际做了什么”分开了。[1]
这里没有现代试验的随机平行分组；研究人员知道何时是假操作，盲的是受试者。问题也主要是磁性流体是否存在，而非长期治疗能带来多少收益。提问本身带有暗示，观察者又未设盲，因此不能把结果扩写成精确的疗效估计，更不能把实验设计完全归功于富兰克林。拉瓦锡留下的计划与实际实施也有差别。[1]
到通常记为 1799 年的海加斯（John Haygarth）牵引器试验，对照变成了外观相似的假器具。其 1800 年原书第 2 页明确要求：假器具仿真，保守秘密，总是先试假的，再记录患者如何描述真假器具的效果。Falconer 同意用自己的住院患者实施。Wellcome 馆藏说明记载，五名患者先接受涂漆木制器具，四人自报缓解；换用金属真品，得到相同结果。[2]
这个小规模、固定顺序的比较削弱了“特殊金属才有效”的解释，却没有随机改变先后顺序，也没有无处理组。时间变化、前一次操作的影响和报告方式仍可能起作用，不能据此计算纯粹由期待造成的疗效。[2]
题图为 James Gillray 描绘牵引器使用的讽刺版画，不是上述实验的现场记录；来源：Wikimedia Commons，CC BY 3.0。
封存瓶号的盐溶液试验
1835 年，纽伦堡医生 Reuter 声称，健康人服下顺势疗法的 C30 盐稀释液后会产生异常感觉。反对者组织了公开试验。以下设计依据 Stolberg 2006 年对当年报告的考证，而非本次直接查阅 1835 年原件。[3]
100 只瓶子编号、打乱，随机分成两批：一批装蒸馏雪水，一批装按 1∶100 连续稀释 30 次制备的盐稀释液。瓶号与内容的对应清单封存；参与者以及发放、记录人员不知道内容，收齐报告后才揭盲。它因同时采用随机分配和双方信息遮蔽，常被列为很早的双盲随机试验之一；这里的“双盲”不包括制备者。[3]
54 名编号参与者中，50 人回报，异常感觉在盐组有 5 人、水组有 3 人。知情的额外服用者不能混入这些人数。缺报与主观报告仍是漏洞：Stolberg 特别指出，参与者多反对顺势疗法，故意回答“没有异常”即可削弱对方主张。隐藏瓶中内容，无法保证如实报告，也不等于现代完整的试验质量保障。[3]
安慰剂改善了什么
1955 年 12 月 24 日，麻醉学家 Henry K. Beecher 在 JAMA 发表《The Powerful Placebo》。这是一篇汇总与论证文章，并非一次新开展的大型随机试验。他把 15 项研究、1,082 名患者的资料放在一起，报告安慰剂的平均“显著有效性”为 35.2%±2.2%，其中 2.2% 在文中被称为均值标准误。[4]
这些研究涉及不同症状和缓解标准。这个数字不能读成“任何疾病都有三分之一患者被安慰剂治愈”，也不是在统一条件下比较安慰剂与无治疗所得的通用因果效应。Beecher 同时强调受试者与观察者都不知道所用制剂、随机安排给药等防偏措施；他的文章把安慰剂的研究价值与对其治疗能力的判断放在了一起。[4]
1997 年 12 月，Kienle 与 Kiene 发表重新审视文章。其作者摘要指出，Beecher 所引资料中的改善可由自然好转、症状波动、回归均值、额外治疗及报告偏差等解释，不能据此认定是安慰剂造成的效果。本次未取得该文全文，因此这里只概述摘要明确提出的批评，不声称逐项复核了他们对 15 项研究的分析。[5]
由此需要分清两个问题：安慰剂组服药后改善了多少，以及如果同样的人没有接受这种安慰剂干预，会有什么不同。前者包含自然变化等多种成分；后者需要相应的对照比较。对 Beecher 证据的批评，也不能自动推出所有情境中的安慰剂效应都不存在。[4–5]
现代试验的防线与边界
今天读一项随机对照试验，可以沿着“何时、谁知道分组”来检查设计。随机化让分组不由治疗偏好决定，并在概率意义上平衡预后因素；分配隐藏则防止招募者提前知道下一个名额属于哪组，从而挑选患者。分配后，受试者和实施干预者设盲，主要用于减少知情引起的行为与照护差异；结局评估者设盲，减少判断受到分组信息影响。只写“双盲”两个字，无法说明这些人是否分别设盲。[6]
安慰剂对照尽量让两组接受相似的外观、流程和关注。在随机化与随访等条件可靠时，组间差异用于估计被研究干预相对于这种对照的效果。它不直接给出“期待本身有多大力量”；研究安慰剂干预相对于不提供该干预的效果，需要另一种比较，同时仍要考虑无法对无治疗状态设盲带来的报告差异。[4–6]
盲法也可能被副作用打破。手术与非手术、运动与不运动等比较，常难以让参与者不知道自己接受什么，此时尤其需要明确结局评估如何进行。疼痛评分等主观结局比死亡等客观结局更容易受知情影响，但“客观”也不能替代可靠的分配与随访。[6–7]
对照选择还有伦理边界。现行 2024 年《赫尔辛基宣言》第 33 条原则上要求与最佳已证实干预比较；没有已证实干预时可以使用安慰剂。若已有有效干预，则须有充分、科学的方法学理由，且不接受最佳干预不能让参与者承担额外的严重或不可逆伤害风险。[8]
从蒙眼到封存瓶号，改变的是研究者对信息的安排；从 Beecher 到后来的批评，追问的是变化的归因。评估一项实验，最终仍要说清：谁与谁比较，谁在何时知情，以及哪些解释还没有被排除。